先天遺傳

法布里病可有哪些常見的臨床表現(xiàn)？
法布里病是一種累及多器官、多系統(tǒng)的疾病。由于 α-GalA 底物 GL3 的沉積是一個漸進的過程，因此法布里病的臨床表現(xiàn)也隨著年齡的變化而有所不同：

面容：男性患者多在 12～14 歲出現(xiàn)特征性的面容，表現(xiàn)為眶上嵴外凸，額部隆起和嘴唇增厚。

神經(jīng)系統(tǒng)：


約有 72% 的患者可出現(xiàn)神經(jīng)疼痛，常被描述為足底和手掌難以忍受的燒灼感并放射到四肢近端，這種劇烈的神經(jīng)性疼痛或肢體疼痛，可能由應激、極熱或極冷以及強體力活動誘發(fā)。平均的發(fā)病年齡約為 10 歲；

此外，還可以出現(xiàn)少汗或無汗，嚴重的自主神經(jīng)損害可導致血壓調(diào)節(jié)障礙，出現(xiàn)暈厥。

少數(shù)患者出現(xiàn)顱神經(jīng)損害表現(xiàn)，如感音神經(jīng)性耳聾等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)一般為早發(fā)卒中，以短暫性腦缺血發(fā)作( TIA )或缺血性卒中常見，表現(xiàn)為偏癱、偏盲、眩暈、共濟失調(diào)和構(gòu)音障礙等，非特異性癥狀包括注意力不集中、頭痛、認知功能障礙等。


皮膚血管角質(zhì)瘤：常見于經(jīng)典型患者，表現(xiàn)為皮膚小而凸起的紅色斑點，多分布于「坐浴」區(qū)，即生殖器、陰囊、臀部和大腿內(nèi)側(cè)，血管角質(zhì)瘤的數(shù)量和分布范圍可隨著病程進展而增加。部分患者可出現(xiàn)嘴唇增厚或蒜頭鼻等表現(xiàn)。約 70% 的患者可出現(xiàn)以上皮膚表現(xiàn)，平均的發(fā)病年齡約為 17 歲。

眼：主要表現(xiàn)為結(jié)膜血管迂曲、角膜渦狀混濁、晶狀體后囊混濁、視網(wǎng)膜血管迂曲，嚴重者可導致視力降低甚至喪失。

胃腸道：多表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、胃腸道吸收不良和便秘等。50%～70% 的患者會出現(xiàn)這些表現(xiàn)，通常在 40 歲之前出現(xiàn)。

腎臟：早期表現(xiàn)為夜尿增多、多尿、遺尿，隨病程進展出現(xiàn)蛋白尿甚至達腎病綜合征水平、血肌酐升高，一般在 30 歲左右出現(xiàn)尿毒癥。此外，也可有血尿等表現(xiàn)。

心臟：多為疾病的晚期表現(xiàn)，平均發(fā)病年齡約為 42 歲，常見肥厚性心肌病(主要表現(xiàn)為左心室肥厚)，外周動脈受累可引起高血壓，也可出現(xiàn)心力衰竭、冠狀動脈疾病、主動脈瓣和二尖瓣異常以及傳導異常。部分男性患者心臟受累可能是惟一癥狀。

呼吸系統(tǒng)：表現(xiàn)為慢性支氣管炎、呼吸困難、喘息等阻塞性肺功能障礙，吸煙可加重。

骨骼系統(tǒng)：青年及成人患者中骨質(zhì)疏松較常見，多見于腰椎及股骨頸。

精神疾病：常見，表現(xiàn)為抑郁、焦慮。

本病雖有許多特征性表現(xiàn)，但臨床誤診10年以上者并不少見一般來講fabrys病患者的發(fā)病年齡在兒童晚期或青少年早期男性發(fā)病女性為攜帶者或輕癥患者，B型和aB型血型者發(fā)病早且較嚴重患者，平均存活年齡為50歲女性基因攜帶者的生存，年齡較長約70歲死因，主要是腎衰或心腦血管并發(fā)癥。由于fabrys病患者神經(jīng)酰胺三己糖苷的正常分解代謝所需的溶酶體酶α-半乳糖苷酶a功能缺乏或活力降低糖鞘脂代謝存在障礙致使脂質(zhì)分解代謝過程中神經(jīng)鞘脂類，主要為腦胺三已糖苷(ceramidetrihexosidecth)在全身各種組織中廣泛沉積，如血管內(nèi)皮與平滑肌的細胞內(nèi)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)元周圍神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)節(jié)皮膚眼胃腸道、心臟腎臟等，因此臨床癥狀表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，有時以某一系統(tǒng)癥狀為主通常依據(jù)臨床表現(xiàn)、特征性體征以及陽性家族史活檢組織以及培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞內(nèi)α-半乳糖苷酶活性低下等明確診斷并不困難。如果臨床表現(xiàn)提示為α-半乳糖苷酶a缺陷通過測定從外周血分離出來的白細胞中該酶的濃度可助診斷。半合子患者幾乎無酶的活性。如果該酶活性達正常人6%~20%則可無臨床癥狀在雜合子，該酶活性水平介于正常人和半合子之間。測定白細胞中α-半乳糖苷酶a活性不是辨別攜帶者的敏感方法辨別攜帶者最好是測定尿中?；拾贝茧p半乳糖化物和三羥化物濃度。測定培養(yǎng)的羊膜細胞α-半乳糖苷酶a水平可進行產(chǎn)前診斷。只有很少的貯積疾病有與法布里病一樣的腎臟病變和貯積物的分布。腎小球小管上皮細胞空泡形成無特異性，但包涵體超微結(jié)構(gòu)特點有診斷意義。在考慮為本病且有癥狀的男性患者如包涵體分布廣泛且受累細胞中包涵體數(shù)目眾多，尤其是在腎小球的上皮細胞中，應考慮本病診斷尿沉渣發(fā)現(xiàn)含有典型包涵體和游離髓磷脂體的完整細胞，對診斷有重要價值。

什么情況下需要懷疑法布里病的可能？
對具有以下提示 Fabry 病診斷的臨床特征的男性或女性應評估 Fabry 病，尤其是：

間歇性肢端劇烈疼痛(即手指或腳趾等處感覺異常)；
皮膚血管病變(血管角皮瘤)；
排汗減少(少汗)；
成年早期出現(xiàn)病因不明的左室肥厚；
成年早期出現(xiàn)病因不明的腦卒中；
成年早期出現(xiàn)病因不明的 CKD；
偶然發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎竇囊腫。

如何有效診斷法布里??？
基因診斷是法布里病的金指標，可通過提取外周血 DNA 或 RNA 或提取頭發(fā)毛囊 DNA 進行 GLA 基因檢測。
在明確確定了家族史和典型表型的情況下，如果男性的白細胞或血漿 α-GalA 活性較低，則通常可以確診。對于女性攜帶者，需要進行 α-GalA 基因突變分析以做出診斷。
為診斷法布里病，需要做哪些檢查？
除了一般的常規(guī)檢查之外，還需要行 α-GalA 酶活性檢測，血、尿 GL3 和血漿脫乙?；?GL3（lyso-GL3）測定，病理檢查及基因檢測。

α-GalA 酶活性檢測：男性患者血液中的酶活性常明顯下降，可通過酶活性檢測確診；30% 的女性患者的酶活性可在正常范圍內(nèi)。

血、尿 GL3 和血漿脫乙?；?GL3（lyso-GL3）測定：可作為法布里病的一項生化診斷指標，較酶活性檢測敏感性高，其中血漿 lyso-GL3 檢測的敏感性較血、尿 GL3 更高；

病理檢查：可獲取腎臟、皮膚、心肌或神經(jīng)組織，有助于疾病診斷。

法布里病應該與哪些疾病進行鑒別？

疼痛：需要與生長痛、幼年類風濕性關節(jié)炎、雷諾綜合征、其他原因?qū)е碌母杏X神經(jīng)病、紅斑肢痛癥等鑒別；

消化道癥狀：需要與胃腸炎、消化不良、腸易激綜合征等鑒別；

皮膚血管角質(zhì)瘤：與過敏性紫癜或其他皮疹進行鑒別。

蛋白尿、腎功能異常：于原發(fā)性腎小球腎炎或其他繼發(fā)性腎小球疾病進行鑒別；

心臟受累：其他原因?qū)е路屎裥孕募〔?、心律失常、心功能不全進行鑒別；

腦部受累：其他因素導致的早發(fā)腦卒中和白質(zhì)腦病進行鑒別；

角膜渾濁：與胺碘酮和氯喹治療引起的角膜渾濁進行鑒別。

得了法布里病應該去哪個科就診？
因為法布里病是一個累及多系統(tǒng)的疾病，可根據(jù)患者本人出現(xiàn)的癥狀，可分別至皮膚科，心內(nèi)科，腎內(nèi)科等相關科室就診。
法布里病應該如何治療？
Fabry 病的治療重點在于補充缺失或不足的酶(α-GalA)。主要分為特異性治療和非特異性治療：

非特異性治療：主要是針對各臟器受累情況給予相應的處理，如應用腎素-血管緊張素系統(tǒng)( RAS )抑制劑治療存在 Fabry 病的高血壓患者；對慢性腎臟病患者的并發(fā)癥給予標準治療，并在需要時進行透析和/或移植等。；

特異性治療：


酶替代治療（enzyme replacement therapy,ERT），即利用基因重組技術(shù)體外合成 α-GalA 替代體內(nèi)缺陷的酶治療法布里病。

多個隨機對照及開放擴展臨床試驗結(jié)果均顯示重組人類 α-GalA 替代治療法布里病可減少患者細胞內(nèi) GL3 的沉積，有效減輕患者的肢端疼痛、胃腸道癥狀，改善心肌肥厚，穩(wěn)定腎功能，從而改善患者的生活質(zhì)量和預后。

目前已研制出兩種重組人α-GalA：α半乳糖苷酶和β半乳糖苷酶。但目前花費較高。


哪些情況下可以采取酶替代治療（ERT）？
以下情況應積極采取 ERT 治療：

對于存在腎臟表現(xiàn)的經(jīng)典型 Fabry 病男性患者[即，α- 半乳糖苷酶 A(α-GalA)水平非常低或檢測不到]，應積極采取 ERT 治療；

對于無癥狀的經(jīng)典型 Fabry 病男性患者，一旦明確診斷，應立即開啟 ERT 治療。

對于存在 Fabry 病所致終末期腎病( ESRD )的患者(包括進行了腎移植的患者)，建議盡早開啟 ERT 治療；

對于存在大量非腎臟表現(xiàn)的 Fabry 病患者，一旦確診，立即開始 ERT 治療；

對于無癥狀女性攜帶者或存在非經(jīng)典型表現(xiàn)的男性(即，α-GalA 處于臨界水平)，由于 ERT 獲益不明確、花費較高及存在治療負擔，建議根據(jù)患者的具體情況進行 ERT。
目前還有更好的疾病治療方法嗎？
酶增強治療是一種新的特異性治療，通過改善酶的活性來治療，目前脫氧半乳糖野尻霉素（DGJ）已經(jīng)完成 II 期臨床試驗，結(jié)果顯示其可提高部分突變患者的酶活性，且具有很好地安全性，缺點是該治療對突變有選擇性。具體來說，只能針對某些基因突變的患者。此外，一些新的治療方式如底物降解法、蛋白穩(wěn)定性調(diào)節(jié)治療，基因治療等正在研究中。

如何減少下一代患病的概率？

確診法布里病的患者需要進行詳細的家系調(diào)查，所有的患者均需要給予相應的遺傳咨詢，對成年的高風險女性進行雜合子檢測。

對于需要生育的男性患者，建議生育兒子可避免突變基因的遺傳，在孕 3 月前進行性別鑒定即可，對于需要生育的女性患者，則需要進行產(chǎn)前診斷。

在懷孕 11 周左右取胎兒絨毛或在懷孕 18 周左右取羊水進行羊水細胞 GLA 基因檢測或 α-GalA 酶活性檢測。